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L’età media dei pazienti era di 37,4 anni e il 56% erano uomini

In confronto, nei primi studi della società sugli adulti, il 67% ha avuto una risposta dopo otto settimane, rispetto al 33% nel braccio placebo.

Una dimensione del campione molto piccola rende difficile concludere se il farmaco aiuta effettivamente a mantenere la guarigione della mucosa ed eliminare l’uso di corticosteroidi, hanno detto i revisori della FDA in documenti informativi rilasciati prima della riunione.

Nello studio pediatrico, i bambini hanno risposto allo stesso modo degli adulti negli studi precedenti dell’azienda, quindi Centocor Ortho Biotech sta cercando l’approvazione pediatrica per la stessa dose attualmente approvata per gli adulti: 5 mg / kg per via endovenosa alle settimane zero, due e sei, seguita da una dose di mantenimento di 5 mg / kg EV ogni otto settimane.

Il pannello si è occupato di problemi di sicurezza che possono essere causati da infliximab.

Infliximab e altri immunosoppressori inibitori del fattore di necrosi tumorale sono stati collegati a un aumentato rischio di infezioni e linfoma epatosplenico a cellule T, e la FDA ha recentemente avvertito che sono stati segnalati casi di rara neoplasia tra i giovani trattati con inibitori del TNF e altri immunosoppressori droghe.

Sebbene non siano state segnalate neoplasie o decessi nello studio pediatrico dell’azienda o nel precedente studio di Crohn, il gruppo di esperti scientifici era preoccupato per il linfoma epatosplenico a cellule T; era una preoccupazione particolare del rappresentante del paziente del comitato, Edward Morawetz, il cui figlio di 17 anni è morto di cancro raro dopo aver assunto infliximab e tiopurina 6-MP per curare il suo morbo di Crohn. Morawetz ha votato a favore dell’approvazione di infliximab.

L’evento avverso più comune osservato negli studi pediatrici è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

Centocor Ortho Biotech si è detta soddisfatta del voto del comitato.

"Le opzioni terapeutiche per questa malattia orfana sono limitate e riteniamo che Remicade, se approvato, offrirebbe ai gastroenterologi un’importante opzione di trattamento per i pazienti idonei," ha affermato Brian Kenney, direttore senior dell’immunologia globale per Centocor Ortho Biotech.

Un piccolo studio francese ha scoperto che i pazienti con malattia di Crohn (CD) con percentuali più elevate di espansioni clonali delle cellule T nella mucosa ileale potrebbero fumare, avere una patogenesi guidata dalle cellule T e recidiva postoperatoria.

Rispetto ai non fumatori, i fumatori attivi al momento dell’intervento avevano una percentuale significativamente più alta di espansioni clonali, in particolare delle cellule T CD8 (25,9% vs 17,9%, P = 0,02), e questo gruppo può rappresentare un sottogruppo di pazienti a rischio di risultati scarsi, secondo Matthieu Allez, MD, PhD, dell’Hôpital Saint-Louis di Parigi, scrivendo in Gut.

"Questo sottogruppo di pazienti potrebbe essere potenzialmente trattato meglio con farmaci mirati alle vie guidate dalle cellule T," hanno scritto i ricercatori.

Il fumo è un fattore di rischio consolidato per lo sviluppo e la recidiva della MC. Anche le espansioni delle cellule T clonali sono state implicate nella recidiva endoscopica postoperatoria e il fumo è associato a cambiamenti specifici dei linfociti T, inclusa una ridotta diversità di repertorio e una maggiore proporzione di espansioni clonali. Inoltre, questi cloni di cellule T espansi persistono nel tempo e possono guidare la progressione della malattia, hanno spiegato gli autori.

I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento del recettore delle cellule T e l’analisi del microarray in campioni di tessuto di 57 pazienti in una coorte multicentrica prospettica. L’età media dei pazienti era di 37,4 anni e il 56% erano uomini. La durata mediana della malattia era di 7,9 anni e il 35% dei pazienti era fumatore attivo al momento dell’intervento, mentre il 19% aveva avuto almeno una resezione precedente. Tutti i pazienti erano stati operati per complicazioni come la stenosi (61%) o la penetrazione (39%).

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a endoscopia entro un anno dall’intervento con un ritardo mediano alla colonscopia di 6,9 mesi. Ventinove pazienti (51%), inclusi 10 fumatori, hanno ricevuto terapia postoperatoria, 11 con tiopurine e 18 con inibizione del fattore di necrosi tumorale (TNF).

All’analisi dei tessuti, i ricercatori hanno diviso la coorte in base alla percentuale di cloni ad alta frequenza nella mucosa, con clonalità alta o bassa definita rispettivamente sopra o sotto il 26,8%.

La recidiva endoscopica è stata definita da un punteggio di infiammazione Rutgeerts di >i0. La proporzione di cloni ad alta frequenza al basale era significativamente più alta nei pazienti con recidiva all’endoscopia postoperatoria rispetto ai pazienti che non avevano recidiva: 23,2% contro 13,8% (P = 0,01; area sotto la curva 0,69, 95% CI 0,54-0,83). Tutti i pazienti con clonalità superiore al 26,8% (18/57) hanno avuto recidiva endoscopica e questi pazienti erano più spesso fumatori rispetto a quelli con bassa clonalità: 61% contro 23% (P = 0,005).

I fumatori attivi al momento dell’intervento hanno mostrato una percentuale maggiore di espansioni clonali (rispetto ai non fumatori). Gli autori hanno notato che il fumo di sigaretta contiene migliaia di componenti con il potenziale di alterare il microbiota intestinale, l’epitelio, il sistema vascolare e il sistema immunitario. "È interessante notare che le espansioni oligoclonali delle cellule T si trovano nei polmoni dei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica e il numero di cellule T CD8 trovate nei polmoni dei pazienti con BPCO è correlato alla gravità della malattia," Allez e coautori hanno scritto.

Oltre a una maggiore espressione delle cellule T CD8, i pazienti con elevata clonalità hanno anche mostrato una ridotta espressione di geni correlati all’infiammazione. Mentre i cloni espansi sono stati trovati prevalentemente nel compartimento delle cellule T CD8, alcuni erano di discendenza CD4. Poiché la maggior parte dei pazienti con maggiori espansioni clonali durante l’intervento chirurgico ha avuto recidive endoscopiche, questi possono rappresentare un sottogruppo a rischio di un risultato sfavorevole, ha detto l’autore.

Ryan Ungaro, MD, della Icahn School of Medicine del Mount Sinai a New York City, che non è stato coinvolto nella ricerca, ha detto a MedPage Today che mentre i risultati devono essere replicati in coorti più grandi, fanno luce sui meccanismi fisiopatologici di l’impatto del fumo sulla malattia di Crohn. "È il tabacco, il fumo o il fumo influisce sul riconoscimento degli antigeni da parte delle cellule T erogan?" Egli ha detto.

Ungaro ha notato il crescente interesse nella ricerca di indicatori e biomarcatori per la stratificazione del rischio dei pazienti prima e soprattutto dopo l’intervento chirurgico. "Questo interessante studio aggiunge un ulteriore indizio sul motivo per cui il fumo è un fattore di rischio per la progressione, poiché suggerisce che il fumo influisce sulla capacità del repertorio delle cellule T di essere diversificato. Se il repertorio è più ristretto, sembra esserci una risposta immunitaria disregolata." Il test del recettore delle cellule T, tuttavia, potrebbe non essere ampiamente pratico al momento poiché richiede sofisticate tecniche di laboratorio, ha aggiunto.

Ungaro ha anche osservato che lo studio non ha esaminato se il trattamento anti-TNF influisse sulla recidiva nei pazienti con elevata clonalità. "Clinicamente, se vedo queste cellule T alte, chiedo, ci sono farmaci nel nostro armamentario che potrebbero ridurre il rischio di recidiva in questi pazienti?"

Divulgazioni

Questo studio è stato sostenuto dall’Helmsley Charitable Trust, dall’Associazione Francois Aupetit e dai laboratori MSD France. Allez ha riportato onorari da Abbvie, MSD, Janssen, Takeda, Pfizer, Novartis, Ferring, Tillots, Celgene e Genentech / Roche. Diversi coautori hanno rivelato legami con più aziende tra cui Abbvie, MSD, Janssen, Takeda, Pfizer, Novartis, Ferring, Tillots, HAC Pharma, Vifor Pharma, Sanofi-Aventis, Hospira, Boehringer Ingelheim, Danone, Biocodex, Enterome, Carenity, Astellas , Mayoly Spindler, Maat, BiomX, Biose, Nextbiotix e Norgine. Ungaro non ha rivelato interessi concorrenti in relazione ai suoi commenti.

Fonte primaria

Intestino

Fonte di riferimento: Allez M, et al "Le espansioni clonali delle cellule T nella malattia di Crohn ileale sono associate al comportamento del fumo e alla recidiva postoperatoria" Gut 2019; doi: 10.1136 / gutjnl-2018-317878.

Tutti e quattro gli indici istologici attualmente utilizzati sono altrettanto affidabili e reattivi per misurare l’attività della colite ulcerosa, come riportato da un’analisi post-hoc dello studio Touchstone.

L’analisi, unica nel suo genere, a volte ha trovato un’affidabilità quasi perfetta nelle revisioni utilizzando quattro indici di infiammazione della colite ulcerosa: i punteggi Geboes (GS) e Riley modificato (MRS), nonché l’indice di istopatologia Robarts sviluppato più di recente (RHI ) e l’indice istologico di Nancy (NHI).

"I nostri risultati hanno importanti implicazioni dato che la guarigione istologica può soppiantare la guarigione endoscopica come risultato primario negli studi clinici nel prossimo futuro, un cambiamento di paradigma guidato in parte dal concetto che la valutazione dell’attività istologica della malattia può essere più affidabile della valutazione dell’attività della malattia endoscopica ," ha scritto Vipul Jairath, MD, DPhil, della Western University di Londra, Ontario, e colleghi nello studio online a Gut.

L’attività istologica persistente della malattia, che colpisce il 15-40% dei pazienti che hanno raggiunto la guarigione della mucosa endoscopica nella colite ulcerosa, è associata a esiti avversi tra cui colectomia, recidiva della malattia e cancro del colon-retto, mentre la remissione istologica è associata a risultati migliori, hanno osservato gli autori . Hanno aggiunto che alcuni osservatori, inclusa la FDA, hanno suggerito che la risoluzione dell’infiammazione istologica dovrebbe essere un obiettivo di trattamento distinto.

Per l’analisi, quattro patologi hanno valutato campioni bioptici in cieco da 181 pazienti dello studio Touchstone di fase II controllato con placebo di ozanimod utilizzando i punteggi GS e MRS, RHI, NHI e una scala analogica visiva (VAS).

Nello studio ozanimod, 60 pazienti hanno ricevuto placebo, 59 hanno ricevuto 0,5 mg di ozanimod e 62 hanno ricevuto 1,0 mg di ozanimod. L’età media dei pazienti era di 40,7 anni e il 58% erano uomini. La malattia estesa era presente nel 39% dei partecipanti e il tempo mediano dalla diagnosi era di 3,8 anni.

L’affidabilità inter-valutatore tra i quattro indici variava da essere classificato come sostanziale a quasi perfetto (coefficienti di correlazione intraclasse >0.61). Come anticipato, anche i cambiamenti nei punteggi istopatologici erano altamente correlati con la VAS. Le correlazioni tra i cambiamenti nel punteggio totale della Mayo Clinic e i punteggi dei suoi componenti (inclusa l’endoscopia) e le variazioni nei punteggi istopatologici erano notevolmente inferiori, con tutti i coefficienti di correlazione

In tutti i quattro indici, la reattività era da moderata a grande (stime standardizzate della dimensione dell’effetto >0,5) con le rispettive dimensioni di 0,81 (0,52-1,10), 0,87 (0,58-1,17), 0,57 (0,30-0,84) e 0,81 (0,52-1,09) quando l’assegnazione del trattamento era il criterio per il cambiamento.

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