Seleccionar página

Średni wiek pacjentów wynosił 37,4 lat, a 56% stanowili mężczyźni

Dla porównania, we wcześniejszych badaniach firmy u dorosłych, 67% miało odpowiedź po ośmiu tygodniach, w porównaniu z 33% w grupie placebo.

Bardzo mały rozmiar próbki utrudnia stwierdzenie, czy lek rzeczywiście pomaga w utrzymaniu gojenia się błony śluzowej i eliminacji stosowania kortykosteroidów, powiedzieli recenzenci FDA w dokumentach informacyjnych wydanych przed spotkaniem.

W badaniu pediatrycznym dzieci zareagowały w taki sam sposób, jak dorośli we wcześniejszych badaniach firmy, dlatego Centocor Ortho Biotech stara się uzyskać zgodę pediatrii na taką samą dawkę, jaka jest obecnie zatwierdzona dla dorosłych – 5 mg / kg dożylnie w tygodniu zerowym, drugim. i sześć, a następnie dawka podtrzymująca 5 mg / kg IV co osiem tygodni.

Panel dotyczył kwestii bezpieczeństwa https://yourpillstore.com/pl/, które mogą być spowodowane przez infliksymab.

Infliksymab i inne leki immunosupresyjne hamujące martwicę nowotworów są powiązane ze zwiększonym ryzykiem infekcji i chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony, a FDA ostrzegła niedawno, że przypadki rzadkich nowotworów złośliwych zgłaszano u młodych ludzi leczonych inhibitorami TNF i innymi lekami immunosupresyjnymi. leki.

Chociaż w badaniu pediatrycznym firmy ani we wcześniejszym badaniu Crohna nie odnotowano żadnych nowotworów ani zgonów, panel był zaniepokojony chłoniakiem T-komórkowym wątroby i śledziony; był to szczególny niepokój przedstawiciela pacjentów komisji, Edwarda Morawetza, którego 17-letni syn zmarł na rzadkiego raka po zażyciu infliksymabu i 6-MP tiopuryny w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Morawetz głosował za przyjęciem infliksymabu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym w badaniach pediatrycznych było nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Centocor Ortho Biotech powiedział, że jest zadowolony z głosowania komisji.

"Możliwości terapeutyczne dla tej choroby sierocej są ograniczone i uważamy, że Remicade, jeśli zostanie zatwierdzony, zapewni gastroenterologom ważną opcję leczenia dla kwalifikujących się pacjentów," powiedział Brian Kenney, starszy dyrektor globalnej immunologii w Centocor Ortho Biotech.

Małe francuskie badanie wykazało, że pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) z wyższym odsetkiem klonalnych ekspansji limfocytów T w błonie śluzowej jelita krętego prawdopodobnie palą, mają patogenezę zależną od limfocytów T i nawroty pooperacyjne.

W porównaniu z osobami niepalącymi, aktywni palacze w czasie operacji mieli znacznie wyższy odsetek ekspansji klonalnych, szczególnie limfocytów T CD8 (25,9% vs 17,9%, p = 0,02) i ta grupa może stanowić podgrupę pacjentów zagrożonych słabe wyniki, według dr Matthieu Allez z Hôpital Saint-Louis w Paryżu, pisząc w Gut.

"Ta podgrupa pacjentów może być potencjalnie lepiej leczona lekami ukierunkowanymi na szlaki kierowane przez limfocyty T," napisali badacze.

Palenie jest ustalonym czynnikiem ryzyka rozwoju i nawrotów CD. Ekspansje klonalnych limfocytów T są również zaangażowane w pooperacyjny nawrót endoskopowy, a palenie jest związane z określonymi zmianami limfocytów T, w tym zmniejszoną różnorodnością repertuaru i zwiększonym odsetkiem ekspansji klonalnych. Co więcej, te namnożone klony limfocytów T utrzymują się w czasie i mogą napędzać progresję choroby – wyjaśniają autorzy.

Badacze przeprowadzili sekwencjonowanie receptorów limfocytów T i analizę mikromacierzy w próbkach tkanek od 57 pacjentów z prospektywnej kohorty wieloośrodkowej. Średni wiek pacjentów wynosił 37,4 lat, a 56% stanowili mężczyźni. Mediana czasu trwania choroby wynosiła 7,9 lat, a 35% pacjentów paliło aktywnie w momencie operacji, a 19% miało co najmniej jedną resekcję. Wszyscy chorzy byli operowani z powodu takich powikłań jak zacieśnienie (61%) lub penetracja (39%).

Wszyscy uczestnicy przeszli endoskopię w ciągu roku od zabiegu z medianą opóźnienia kolonoskopii 6,9 miesiąca. Dwudziestu dziewięciu pacjentów (51%), w tym 10 palaczy, otrzymało terapię pooperacyjną, 11 tiopurynami, a 18 – inhibitorem czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Podczas analizy tkanki naukowcy podzielili kohortę pod kątem odsetka klonów o wysokiej częstotliwości w błonie śluzowej, z wysoką lub niską klonalnością zdefiniowaną odpowiednio powyżej lub poniżej 26,8%.

Wznowa endoskopowa została zdefiniowana na podstawie skali zapalenia Rutgeertsa wynoszącej >i0. Odsetek klonów o wysokiej częstości na początku badania był istotnie wyższy u pacjentów z nawrotem w endoskopii pooperacyjnej w porównaniu z pacjentami bez nawrotu: 23,2% w porównaniu z 13,8% (P = 0,01; obszar pod krzywą 0,69, 95% CI 0,54-0,83). U wszystkich pacjentów z klonalnością powyżej 26,8% (18/57) stwierdzono wznowę endoskopową, a pacjenci ci częściej palili niż ci z niską klonalnością: 61% w porównaniu z 23% (P = 0,005).

Aktywni palacze w czasie operacji wykazywali zwiększony odsetek ekspansji klonalnych (w porównaniu z osobami niepalącymi). Autorzy zauważyli, że dym papierosowy zawiera tysiące składników, które mogą wpływać na mikrobiotę jelitową, nabłonek, układ naczyniowy i układ odpornościowy. "Co ciekawe, ekspansje oligoklonalne limfocytów T występują w płucach pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, a liczba limfocytów T CD8 w płucach pacjentów z POChP koreluje z ciężkością choroby," Allez i współautorzy napisali.

Oprócz większej ekspresji limfocytów T CD8, pacjenci z wysoką klonalnością wykazywali również zmniejszoną ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym. Podczas gdy ekspandowane klony znajdowano głównie w przedziale komórek T CD8, kilka z nich pochodziło z linii CD4. Autor powiedział, że ponieważ większość pacjentów z dużymi ekspansjami klonalnymi podczas operacji miało nawroty endoskopowe, mogą one stanowić podgrupę zagrożoną złym rokowaniem.

Ryan Ungaro z Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku, który nie był zaangażowany w badania, powiedział MedPage Today, że chociaż odkrycia muszą być powielone w większych kohortach, rzucają one możliwe światło na patofizjologiczne mechanizmy wpływ palenia na chorobę Leśniowskiego-Crohna. "Czy to tytoń, dym, czy palenie wpływa na rozpoznawanie antygenów przez limfocyty T?" powiedział.

Ungaro zwrócił uwagę na rosnące zainteresowanie znajdowaniem wskaźników i biomarkerów dla stratyfikacji ryzyka pacjentów przed operacją, a zwłaszcza po niej. "To interesujące badanie dostarcza dodatkowej wskazówki, dlaczego palenie jest czynnikiem ryzyka progresji, ponieważ sugeruje, że palenie wpływa na różnorodność repertuaru komórek T. Jeśli repertuar jest węższy, wydaje się, że występuje rozregulowana odpowiedź immunologiczna." Dodał jednak, że badanie receptorów limfocytów T może nie być obecnie szeroko praktyczne, ponieważ wymaga wyrafinowanych technik laboratoryjnych.

Ungaro zauważył również, że badanie nie dotyczyło tego, czy leczenie anty-TNF wpływa na nawrót u pacjentów z wysoką klonalnością. "Klinicznie, jeśli widzę te wysokie limfocyty T, pytam, czy w naszym uzbrojeniu są jakieś leki, które mogą zmniejszyć ryzyko nawrotu u tych pacjentów?"

Ujawnienia

Badanie było wspierane przez Helmsley Charitable Trust, Association Francois Aupetit i MSD France. Allez zgłosił honoraria od firm Abbvie, MSD, Janssen, Takeda, Pfizer, Novartis, Ferring, Tillots, Celgene i Genentech / Roche. Kilku współautorów ujawniło powiązania z wieloma firmami, w tym Abbvie, MSD, Janssen, Takeda, Pfizer, Novartis, Ferring, Tillots, HAC Pharma, Vifor Pharma, Sanofi-Aventis, Hospira, Boehringer Ingelheim, Danone, Biocodex, Enterome, Carenity, Astellas , Mayoly Spindler, Maat, BiomX, Biose, Nextbiotix i Norgine. Ungaro nie ujawnił żadnych konkurencyjnych interesów w odniesieniu do swoich komentarzy.

Główne źródło

Jelito

Źródło: Allez M, et al "Ekspansja klonalna komórek T w chorobie Leśniowskiego-Crohna w jelicie krętym jest związana z paleniem i nawrotami pooperacyjnymi" Gut 2019; doi: 10.1136 / gutjnl-2018-317878.

Wszystkie cztery obecnie stosowane wskaźniki histologiczne są podobnie wiarygodne i reagują na ocenę aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jak donosi analiza post-hoc z badania Touchstone.

Pierwsza tego rodzaju analiza czasami wykazywała niemal idealną wiarygodność w przeglądach przy użyciu czterech wskaźników wrzodziejącego zapalenia jelita grubego: punktacji Geboes (GS) i zmodyfikowanej skali Rileya (MRS), a także niedawno opracowanego indeksu histopatologicznego Robarts (RHI) ) oraz wskaźnik histologiczny Nancy (NHI).

"Nasze odkrycia mają ważne implikacje, biorąc pod uwagę, że gojenie histologiczne może zastąpić gojenie endoskopowe jako główny wynik badań klinicznych w najbliższej przyszłości, zmiana paradygmatu częściowo wynikająca z koncepcji, że ocena histologicznej aktywności choroby może być bardziej wiarygodna niż ocena aktywności choroby endoskopowej ," napisał Vipul Jairath, MD, DPhil z Western University w Londynie, Ontario, oraz współpracownicy z badania online w Gut.

Utrzymująca się histologiczna aktywność choroby, która dotyka 15-40% pacjentów, którzy osiągnęli endoskopowe wygojenie błony śluzowej we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, wiąże się z niekorzystnymi skutkami, w tym kolektomią, nawrotem choroby i rakiem jelita grubego, podczas gdy remisja histologiczna wiąże się z lepszymi wynikami – zauważyli autorzy. . Dodali, że niektórzy obserwatorzy, w tym FDA, zasugerowali, że ustąpienie histologicznego zapalenia powinno być odrębnym celem leczenia.

Na potrzeby analizy czterech patologów oceniało próbki biopsji w ślepy sposób od 181 pacjentów z badania fazy II kontrolowanego placebo nad ozanimodem przy użyciu skali GS i MRS, RHI, NHI i wizualnej skali analogowej (VAS).

W badaniu dotyczącym ozanimodu 60 pacjentów otrzymało placebo, 59 otrzymało 0,5 mg ozanimodu, a 62 otrzymało 1,0 mg ozanimodu. Średni wiek pacjentów wynosił 40,7 lat, a 58% stanowili mężczyźni. Rozległa choroba występowała u 39% badanych, a mediana czasu od rozpoznania wynosiła 3,8 roku.

Wiarygodność między oceniającymi między czterema wskaźnikami wahała się od sklasyfikowania jako znacznego do prawie doskonałego (współczynniki korelacji wewnątrzklasowej >0,61). Jak przewidywano, zmiany w wynikach histopatologicznych również silnie korelowały z VAS. Korelacje między zmianami całkowitego wyniku Mayo Clinic i jego punktacji składowej (w tym endoskopii) a zmianami w wynikach histopatologicznych były znacznie niższe, przy wszystkich współczynnikach korelacji

We wszystkich czterech wskaźnikach reaktywność była od umiarkowanej do dużej (standardowe szacunki wielkości efektu >0,5) o odpowiednich rozmiarach 0,81 (0,52-1,10), 0,87 (0,58-1,17), 0,57 (0,30-0,84) i 0,81 (0,52-1,09), gdy kryterium zmiany było przypisanie leczenia.

Abrir chat